蜂毒肽的藥理作用,蜂毒肽的作用

抗輻射作用

早在前蘇聯阿爾捷莫夫就曾經報道過蜂毒有抗X射線的作用，之后陶毓順等實驗得出蜂毒能使受過輻射的動物生存率提高20％-60％的結論。但更引起人們重視的是以蜂毒肽替代全蜂毒不但有預防輻射的作用，甚至還具有治療的功效。Shiphman與Cole研究發現蜂毒具抗輻射的功效是因為其所含的蜂毒肽發揮作用，進而證實高純度蜂毒肽能夠顯著提高其抗輻射的效應。Ginsberg于1968年曾報道在統計學上蜂毒肽抗X射線輻射的效應是非常顯著的，它能夠使受到800倫琴輻射后的動物的生存率由40％增加到100％。大量實驗證明了蜂毒肽具有保護和復蘇造血的潛在作用，防止由輻射引起骨髓與脾臟退化現象的發生。它能增強機體應激的能力，能夠最大程度地減輕輻射造成的損傷，減少輻射引起的細胞染色體的畸變。蜂毒肽的抗輻射功效主要是引起神經內分泌反應，從而增強機體對抗輻射輻射防治作用。蜂毒肽抗輻射作用機制可能是蜂毒肽刺激機體，快速修復損傷細胞器，即產生所謂基因修復功能，使機體適應能力增強，并提高了造血功能，減少骨髓和脾的退化性改變，保護和恢復造血細胞能力；還可通過蜂毒的抗感染作用，防止白細胞下降，提高適應能力，預防輻射損傷。

抗菌作用

當前很多細菌對臨床上治療應用的抗菌素具有耐藥性，人們再尋找新藥的時候驚喜地發現了蜂毒肽。它是1965年于蜂毒中分離的第一個陽離子抗菌肽，具有廣譜的殺菌能力，可抑制革蘭氏陽性與陰性病原微生物的發育，特別是針對耐藥菌株具有極其明顯的抑殺作用。它對20多種革蘭氏陰性與革蘭氏陽性病原微生物具抑制作用，極其珍貴的是蜂毒肽對抗耐青霉素的金黃色葡萄球菌具有抑制作用。蜂毒肽還具有增強磺胺類與青霉素類藥物抗菌效力的作用，并且對多種真菌都具毒性。由于蜂毒肽與人工合成的類似物都是具較強抗菌活性與溶血活性的陽離子廣譜抗菌肽。因為陽離子多肽和細菌的細胞膜特異結合性不強，故細菌不易經簡單的變異或修飾多肽而產生耐藥性，所以蜂毒肽對于耐藥性細菌的新型抗菌藥物的研發意義重大。

抗腫瘤作用

研究發現蜂毒肽對體內多種腫瘤細胞都有殺傷作用。早在1972年Haberman就曾報道1umol/L的蜂毒肽就能阻止腫瘤細胞增殖但卻不抑制正常細胞的生長與克隆率。1990年Arora通過對正常大鼠肝細胞與大鼠肝癌細胞抗缺氧損傷能力的實驗對比，證實蜂毒肽激活磷脂酶A2(PLA2)能夠解除肝癌細胞對缺氧的抵抗。1996年Dunn等將來自于鼠抗人骨髓瘤細胞和淋巴瘤細胞表面特異蛋白的抗體SCFV基因同蜂毒肽基因相融合，構建了能殺腫瘤細胞的抗毒素基因，大腸桿菌中融合基因并表達，精制的抗毒素顯示了體外殺死腫瘤細胞的效能。1999年Kubo等通過5種細胞毒的測定方法對蜂毒肽與嗜酸性粒細胞的主要堿性蛋白進行比較，結果證實蜂毒肽能插入K562細胞的胞膜中進而形成孔道，引起Ca2+內流，使胞內Ca2+濃度升高，細胞裂解，最后導致在1小時內蜂毒肽對實驗的白血病細胞均具殺傷效果。Shamsher等研究發現蜂毒肽可激活磷酸脂酶D進而裂解人單核白血病細胞(U937)。黃雪強等通過人白血病細胞觀察蜂毒肽促凋亡的作用，結果如下對白血病細胞5mg/ml蜂毒肽作用4小時與4ug/ml蜂毒肽作用24小時都可見典型凋亡特征，進一步實驗發現其誘導細胞凋亡的同bcl-2基因表達顯著下降相關[109]。劉嶺等通過溴化四唑藍比色法（MTT法）對SMMC-7721，BEL-7402和Hep-3B三種肝癌細胞的系進行研究，考察蜂毒肽抑制腫瘤的量效關系，結果顯示：在8-64ug/ml劑量時，蜂毒肽的抑瘤率直線上升，在體外表現顯著的抗瘤效果。據此推測，可能與在高濃度中蜂毒肽的自聚集相關，高濃度下多呈四聚體的狀態，與單體相比更能與細胞膜有效地結合，進而形成離子通道，改變胞膜通透性，裂解胞膜，表現出極強的體外殺傷腫瘤的效果。陳永強等利用不同濃度的蜂毒肽對敏感細胞系U2OS進行處理，64mg/L時對U2OS分別作用12h和24h，其壞死率高達80%以上。而16mg/L與32mg/L劑量時對細胞增殖有顯著抑制效果，還能夠誘導細胞凋亡及壞死。Don Rivett博士領導的分子生物學研究小組對蜂毒肽抗癌作用進行了研究，研發出以蜂毒肽為“彈頭”的抗毒素，對前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌都具很好的療效。國內研究者對蜂毒肽的抗腫瘤作用也做了大量的研究工作，利用3種肝癌細胞系進行蜂毒肽抗肝癌作用的研究，得出結論：它對3種肝癌細胞系都具殺傷作用，還有作用強、起效快及抑瘤作用與劑量呈正相關等特點。還有人研究蜂毒肽對葉綠體光化學反應時指出，蜂毒肽是葉綠體光化學反應的一種抑制劑。其抑制作用是對膜的脂質雙層結構起作用，可能與脂質中碳氫鏈相作用，而改變雙層結構。以此可考慮是蜂毒對瘤細胞破壞的機理之一。總之，蜂毒肽對腫瘤細胞具有選擇性殺滅的作用，又因為其本身具相對分子質量小、無免疫原性及熱穩定性等特點，為低毒或無毒副作用的抗腫瘤新藥研發提供了有利的條件。

抗炎鎮痛作用

蜂毒肽的抗炎性是目前人類所知的最強物質之一，是氫化可的松（hydro-cortisol）抗炎活性的100倍。它具有類似激素的作用，卻不具有激素的不良反應。Viek等研究表明，蜂毒肽具有刺激垂體機能、促進皮質醇分泌的功效進而對關節炎有治療的作用。另外，它還可以抑制白細胞移行，進而有效地抑制局部炎癥。蜂毒肽能夠同神經系統發生作用，具親神經性其，其可以選擇性的阻滯N-乙酰膽堿受體，導致中樞神經系統突觸內興奮傳導的受阻，同樣中樞性煙堿型膽堿受體也會受到阻滯。此外，蜂毒肽亦具有抑制周圍神經沖動傳導的作用，鎮痛作用明顯。蜂毒肽對前列腺素合成酶的抑制作用是吲哚美辛的70倍，鎮痛強度為嗎啡的40%，鎮痛持續時間較長，但無水楊酸類對消化道的刺激和淄體類的免疫抑制作用。國內近期研究證實，蜂毒有抗急性關節腫脹的作用。蜂毒肽為低分子多肽，其抗炎作用與全蜂毒比較顯著優于全蜂毒。

抗艾滋病病毒（HIV）作用

蜂毒肽為先天性免疫效應器，能夠促使宿主對寄生物迅速產生非特異性的抵抗力。蜂毒肽與其六個衍生物均具改變受艾滋病病毒感染的T淋巴細胞的作用，從而抑制HIV復制以及降低病毒的感染力。蜂毒肽以劑量依賴方式減少被HIV-1持續感染的T淋巴瘤細胞的HIV-1產物量,它利用胞內作用減小病毒感染性。德國病毒學家巴拉克·維爾納（德國諾海貝格衛生和環境研究中心）在對HIV的研究中發現，HIV的化學結構與蜂毒的結構相似，故而萌生出采用蜂毒治療艾滋病的設想。并提出：采用蜂毒破壞病人體內HIV促進劑對病毒的轉錄，從而根除病毒擴散體系。維爾納利用蜂毒可以保護蜜蜂不受微生物侵害的原理，用實驗確認：蜂毒可以通過HIV促進劑的方法，阻止病毒的擴散。促進劑是溝通基因轉錄過程的一種物質，它根據基因信息制造活性蛋白質，病毒就無法繁殖，擴散。研究表明，蜂毒可以減少70％的基因轉錄，使病毒的產生減少99％。與其他抗艾滋病藥物比較，其優勢是從內部直接抑止了病毒的產生。

對血液及心血管系統的作用

蜂毒肽對血液系統具有溶血、抗凝血及降低血栓素等生物活性，其中最顯著的是溶血活性，故又被稱之為蜂毒溶血肽。PLA和蜂毒肽均具有溶血作用，但以蜂毒肽的作用最強。蜂毒肽能夠使細胞壁透過性增強，從而使胞內膠體大量外滲，導致紅細胞因內部滲透壓降低而破裂，屬于膠體滲出性溶血。蜂毒肽能明顯增加紅細胞膜的流動性，顯著降低血漿粘度及加快紅細胞電泳速度，因此具有活血化瘀的功效。蜂毒肽又能夠延長血液的凝固時間，治療劑量下很少造成溶血反應，當被稀釋至1／10000mg時，溶血作用消失；在較大劑量下，無論體內體外都具有抗凝血作用。研究發現蜂毒肽亦具有降低血栓素的作用，小劑量時對二磷酸腺苷導致的血小板聚集具有抑制作用，增強其解聚的作用。劉自元等研究發現，蜂毒肽還具顯著改善微循環障礙及溶栓的功效。蜂毒肽有明顯的降血壓作用，其作用過程類似于組胺,是通過擴張血管實現的。它還對心肌具正性頻率與負性肌力作用，小劑量對離體心臟具興奮作用，中劑量或大劑量則抑制心臟功能。其機制可能為其促進心臟自律細胞鈣離子的內流，從而抑制了工作心肌細胞的內流。蜂毒肽降血壓的過程與組胺相似，都是經過擴張血管實現。而實驗表明蜂毒肽對出血性或者內毒素性休克的動物是有效的，能夠改善心律失常，且對全身性心血管衰竭具有預防作用。March認為對心臟起毒性效果的重要物質為蜂毒肽。離體動物組織實驗證明，蜂毒肽有較強的心肌毒性。在蜂毒肽注射后，毒性就瞬間產生，并伴有心電圖的變化與谷丙轉氨酶釋放到灌流液中，表現為心肌攣縮，甚至是不可逆的麻痹。但是整體動物實驗蜂毒肽被注射后，并沒有馬上表現出對心臟的毒性作用，心率維持不變，而15分鐘后偶爾呈現心電圖的變化。

對免疫及消化系統的作用

蜂毒肽對免疫系統具有直接抑制作用，可以降低小鼠生成溶血素脾細胞的數量。當小鼠的腎上腺被去掉后，蜂毒肽則表現出對其免疫系統的刺激作用。其機理是：蜂毒肽刺激了腎上腺的相關皮質，從而增加了皮質激素的分泌，最終達到抑制免疫的目的。蜂毒肽對消化液也具一定影響：它可以不通過增加消化液的量，卻能夠減少食物引起的胃液分泌，活動減弱，此作用主要是調節神經，可用于胃分泌功能亢進的患者。目前關于蜂毒肽對消化系統的作用研究較多為蜂毒肽對實驗性肝纖維化作用。辛氏實驗證明蜂毒肽具有抗肝纖維化與吸收肝纖維化的功效，可是作用機制目前尚不清楚。