專家對蜂膠非特異性免疫調(diào)節(jié)作用的研究進展
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本文綜述了國內(nèi)外蜂膠對非特異性免疫系統(tǒng)的作用及其機理的研究進展，探討了蜂膠對非特異性免疫反應(yīng)中各種細胞以及相關(guān)免疫介質(zhì)的影響。研究結(jié)果表 明：蜂膠能有效提高巨噬細胞、自然殺傷細胞和多形核粒細胞的活性，調(diào)節(jié)細胞因子的分泌和免疫細胞的增殖，降低巨噬細胞氧化應(yīng)激反應(yīng)。 蜂膠 具有復雜的化學含有和廣泛的生物學活性。近年來，有關(guān)蜂膠免疫調(diào)節(jié)、消炎和抗腫瘤等方面的研究引起了眾多學者的關(guān)注，蜂膠對免疫系統(tǒng)作用機理的體內(nèi)和體外 實驗研究也取得了許多新的進展。免疫系統(tǒng)是各種器官、組織、細胞和機體分子等構(gòu)成的一個復雜的網(wǎng)狀系統(tǒng)，其在廣義上分為特異性免疫系統(tǒng)和非特異性免疫系 統(tǒng)。非特異性免疫系統(tǒng)的細胞包括吞噬細胞、肥大細胞、血小板和自然殺傷細胞，其中吞噬細胞又包括兩個主要譜系-單核/巨噬細胞和多形核細胞。本文結(jié)合體內(nèi) 外實驗，從細胞和分子水平就國內(nèi)外蜂膠對機體非特異性免疫的作用及其機理進行了綜述。
1、蜂膠對巨噬細胞的影響
巨噬細胞不僅是抗原遞呈細胞，而且是溶解病原體或腫瘤細胞的效應(yīng)細胞，在機體免疫反應(yīng)中具有重大作用。巨噬細胞含溶酶體可分泌大量重要的炎癥和免疫應(yīng)答物質(zhì)，包括多種酶、反應(yīng)氧、 反應(yīng)氮、細胞因子抑制劑、細胞因子、補體等。在過去的十多年，越來越多的研究證明蜂膠具有活化巨噬細胞、調(diào)節(jié)其吞噬功能以及細胞因子、補體、反應(yīng)氧和反應(yīng) 氮的產(chǎn)生等功能，從而影響巨噬細胞在抗微生物、抗腫瘤、抗炎等方面的反應(yīng)。
蜂膠的標準化在蜂膠研究中十分重要，但是蜂膠化學含有的高度多樣化增加 了這一問題的解決難度。在試驗設(shè)計中，體外或體內(nèi)試驗的選擇和蜂膠提取溶劑、給制劑劑量、給制劑周期和給制劑途徑等的確定都是不可或缺的因素。表1列出了蜂膠在 不同制劑物劑量、化學組成在體外實驗條件下對巨噬細胞影響的研究結(jié)果。
表1 蜂膠對巨噬細胞的影響
注：上升：促進作用；下降：抑制作用；GC：氣相色譜法；GC-MS：氣相色譜-質(zhì)譜法；TLC：薄層色譜法；HPLC：高效液相色譜法
1.1巨噬細胞與活性氮
NOS 作用下L-精氨酸所釋放的NO是巨噬細胞活化標志之一。NO是巨噬細胞殺傷腫瘤細胞、抗細菌、真菌以及寄生蟲等感染的炎癥反應(yīng)的重要因子、具有調(diào)節(jié) Th1-Th2平衡、抑制DNA合成、線粒體呼吸和真菌及細菌膜內(nèi)主動運輸?shù)裙δ?。另外，NO也是重要的神經(jīng)遞質(zhì)、血管舒張劑和組織修復細胞介質(zhì)。然 而，NO也能以劑量、時間和部位依賴方式引起細胞毒性作用，促進炎癥反應(yīng)，損傷機體組織等。
Moriyasu等研究發(fā)現(xiàn)0.2-1.0mg/ml的蜂膠能抑制受LPS刺激的巨噬細胞產(chǎn)生NO。Hu等研究了蜂膠水提液和蜂膠醇提液對鼠類急性炎癥的影響，證明這兩種提取液均能抑制NO的產(chǎn)生。Krol等指出這種作用來源于黃酮類化合物（10-50μm）。
蜂膠對NO的作用呈劑量依賴性。Orsi等研究了蜂膠醇提取液對巨噬細胞活性的影響，小鼠給予蜂膠24h后進行體外細胞測定，結(jié)果顯示：濃度為 5，10，20μg/ml蜂膠對NO沒有顯著影響，濃度為50，100μg/ml的蜂膠對NO產(chǎn)生抑制作用。體內(nèi)實驗中，250，500，1000μg /ml蜂膠對NO產(chǎn)生促進作用，3000和6000μg/ml蜂膠則產(chǎn)生抑制作用。Than等研究了巴西綠蜂膠的水提物和醇提物抑制小鼠巨噬細胞 J774.1產(chǎn)生NO的作用（培養(yǎng)基中包含LPS10μg/ml），結(jié)果顯示蜂膠水提物和醇提物都能有效抑制NO合成，且其作用效果受劑量影響。IC50 值分別為37.8，78.9μg/ml。
NO的產(chǎn)生受細胞因子、免疫細胞、細菌產(chǎn)物、腫瘤細胞以及內(nèi)毒素等眾多因素的影響，蜂膠對NO的抑制作用則主要是通過細胞因子的調(diào)節(jié)作用得以實現(xiàn)，但是具體機理目前尚未得到完善的闡述。本文從已經(jīng)得到較多研究的以下的兩個方面來闡述蜂膠對NO的抑制作用機理：
（1）TGF-β1是最著名的NOS2所表達的內(nèi)源性抑制劑，它使NOS2的mRNA穩(wěn)定性下降，NOS2蛋白質(zhì)的合成減慢而分解加快。在T細胞或者外周單核血細胞的培養(yǎng)液中添加蜂膠之后，其上清液中的TGF-β1濃度增加，證明了蜂膠對NO的抑制作用。
（2）IFN- γ是激活巨噬細胞的重要細胞因子，IFN誘導基因編碼的轉(zhuǎn)錄酶以產(chǎn)生活性酶；IFN與LPS結(jié)合后處理小鼠的巨噬細胞，這些細胞表達大量的NOS。LEO 等對結(jié)腸炎大鼠（PG-PS誘導）腹腔注射30mg/kg的蜂膠1周，結(jié)果顯示CAPE降低大鼠結(jié)腸NF-kB水平和IFN-γ結(jié)合誘導的NO含量的增 多，并指出其作用機理-CAPE通過作用于iNOS（誘導性NOS）啟動子中的NF-kB位點，或者通過直接抑制具有催化活性的i-NOS的活性，從而抑 制iNOS基因的轉(zhuǎn)錄。
1.2巨噬細胞與活性氧
機體經(jīng)常會產(chǎn)生超氧化物自由基等代謝產(chǎn)物，自由基在細胞膜脂質(zhì)、細胞質(zhì)蛋白或DNA中十分 活躍，可對機體造成損傷，而細胞內(nèi)存在清除自由基的體系，以保護細胞。正常生理狀態(tài)下，氧自由基和氧抑制劑處于動態(tài)平衡。吞噬細胞產(chǎn)生的氧化劑不僅會破壞 被吞噬的微生物也會破壞重要的活性分子，它們也存在于與炎癥疾病相關(guān)的受損組織中。
Orsi等研究了蜂膠醇提液對巨噬細胞活性的影響，小鼠給予蜂膠24h后進行體內(nèi)外的細胞測定，結(jié)果顯示蜂膠（5，10，20μg/ml）能促進雙氧水的 產(chǎn)生。體內(nèi)試驗結(jié)果顯示，250，500μg/ml蜂膠能增強巨噬細胞對IFN-γ的反應(yīng)性能，促進雙氧水的釋放；與IFN-γ活化組相比較，經(jīng) 1000，3000和6000μg/ml蜂膠處理和IFN-γ活化的巨噬細胞雙氧水的釋放受到顯著抑制。
李云峰等在體外條件下研究槲皮素（20-80μmol/L）對巨噬細胞氧化應(yīng)激（LPS誘導氧化應(yīng)激）的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與LPS對照組比較，添加槲皮素 組上清液抗氧化力升高、NO濃度下降，細胞ROS含量、NOS活性及MDA水平下降。試驗證明一定濃度的槲皮素可增強小鼠巨噬細胞的抗氧化能力和吞噬能 力，并降低氧化應(yīng)激反應(yīng)。
1.3巨噬細胞與細胞因子
活化的巨噬細胞分泌細胞因子、酶、補體系統(tǒng)分子和促凝血劑。巨噬細胞可以通過促炎癥性細胞因子促進炎癥反應(yīng)，招募其他細胞，調(diào)節(jié)其活力并誘導黏附；也可以釋放抑制性分子抑制炎癥、免疫應(yīng)答和T細胞的增殖。
Leo等對結(jié)腸炎大鼠（PG-PS誘導）腹腔注射30mg/kg的蜂膠1周，結(jié)果顯示蜂膠降低大鼠結(jié)腸NF-kB水平和細胞因子（IFN-γ，IL- 1β）水平，顯著減輕結(jié)腸損傷。體外研究發(fā)現(xiàn)，CAPE可以抑制巨噬細胞（NR8383）產(chǎn)生NF-kB和TNF-α，顯著促進DNA斷裂；在結(jié)腸上皮細 胞（SW620）的研究中也得到類似結(jié)果。說明CAPE通過抑制NF-kB而降低促炎癥細胞因子的產(chǎn)生以及減少巨噬細胞的凋亡。研究者還指出這一作用機理 很可能與CAPE對PG-PE誘導的結(jié)腸炎的減弱作用相關(guān)。
Khayyal等以13%的蜂膠水提液作為輕度哮喘病人階段佐劑，給制劑2個月。在研究結(jié)束時，經(jīng)蜂膠階段的病人夜間發(fā)病的概率和嚴重程度明顯降低，呼吸功 能顯著改善，這與前列腺素、白細胞三烯和促炎細胞因子（TNF-α，IL-6,IL-8）的降低以及IL-10的提高相關(guān)。以慢性阻塞性肺疾病 （COPD）病人為研究對象得到了相似結(jié)果。經(jīng)過蜂膠輔助階段的病人肺泡巨噬細胞的NF-kB活性較COPD組顯著降低，IL-8分泌減少，說明蜂膠對 COPD階段起一定作用。
細胞因子功能的行使是很復雜的，其中一個細胞因子的出現(xiàn)會影響若干個其他細胞因子的產(chǎn)生或者它們的反應(yīng)性。多種細胞因子相互影響，形成一個細胞因子網(wǎng)絡(luò)， 發(fā)揮多重生理功效。應(yīng)該說，蜂膠對細胞因子的作用也是多方面的，其主要是從整體出發(fā)調(diào)節(jié)細胞因子，從而作用于免疫系統(tǒng)以發(fā)揮其功能。
2、蜂膠對自然殺傷細胞（NK）的影響 NK細胞是不同于T、B細胞的淋巴細胞亞群，非黏著、非吞噬細胞，對一些腫瘤細胞核病毒感染細胞具溶解作用。NK細胞與特異免疫協(xié)同作用，可通過IgG受 體殺傷帶IgG的靶細胞；NK細胞激活之后釋放IFN-γ、IL-1、GM-CSF等細胞因子，在調(diào)節(jié)血細胞生產(chǎn)、免疫應(yīng)答中具有重要的作用。
Sforcin等指出以10%的蜂膠給制劑3天，NK細胞對鼠淋巴瘤（黑鼠瘤Yac-1細胞）的細胞毒性增強。這證實了以前的一個發(fā)現(xiàn)，即經(jīng)短期蜂膠給制劑之 后免疫系統(tǒng)相關(guān)效果好轉(zhuǎn)，免疫應(yīng)答作用提高。潘明研究了蜂膠提取物對荷瘤小鼠免疫系統(tǒng)的影響，將S180肉瘤移植到BaIB/C純種小鼠，結(jié)果表明蜂膠提 取物對NK細胞殺傷活性有明顯增強作用，且顯著提高淋巴細胞增殖能力和IL-2的含量，說明蜂膠提取物能夠顯著提高荷瘤小鼠免疫系統(tǒng)的活性。另有實驗證明 蜂膠可以增強中老年大鼠的自然殺傷細胞活性和巨噬細胞吞噬功能，說明蜂膠可以提高中老年大鼠的免疫力。
在NK研究中酶發(fā)現(xiàn)季節(jié)因素對蜂膠的影響。NK細胞受細胞因子調(diào)控，如IFN（α、β、γ）、TNF-α、TGF-β1、IL-1β、IL-2、IL- 4、IL-10、IL-12、IL-13、IL-15、IL-21、IL-23、，但是蜂膠激活這些細胞的機制目前尚不清楚?？赡苁?/span>蜂膠激活巨噬細胞，使 其產(chǎn)生如YNF-α、IL-12之類的細胞因子，它們作用于NK細胞，從而提高其細胞毒性。
3、蜂膠對多形核粒細胞的影響 多形核粒細胞可分為中性粒細胞、嗜堿粒細胞和嗜酸粒細胞。其中中性粒細胞的數(shù)量最多，是血液白細胞的主要含有。粒細胞不表現(xiàn)對抗原的固有特異性，但通常與抗體和補體協(xié)同而作用于微生物的急性炎癥，它們的主要作用是吞噬和殺滅病原體。
Chu研究了鯉魚抗嗜水氣單孢菌疫苗以蜂膠做佐劑的功效，結(jié)果表明與無佐劑的疫苗處理組以及未接種疫苗組相比較，實驗組動物的白細胞活性增強，吞噬細胞數(shù)目增多，血清中抗嗜水氣單孢菌的抗體增多。 通過蜂膠（65，325mg/kg）對卵清蛋白誘導的哮喘動物模型的作用研究，發(fā)現(xiàn)蜂膠可抑制模型大鼠血清中抗卵清蛋白的IgE和IgG1水平和氣管高反 應(yīng)性水平，支氣管肺泡灌洗液中嗜酸細胞活化趨化因子濃度和嗜酸粒細胞數(shù)量則無明顯改變。蜂膠組大鼠脾細胞中IFN-γ、IL-6和IL-10等細胞因子水 平低于對照組，經(jīng)ConA刺激之后的脾細胞IL-10的分泌收到強烈抑制，IFN-γ的分泌增多。另有學者以CAPE進行了類似研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn) CAPE（10mg/kg）能明顯降低動物模型的哮喘反應(yīng)，如肺附近血管和氣管中炎癥細胞的涌入，氣管腔窄化；氣管高反應(yīng)性的發(fā)展；支氣管肺泡灌洗液 TNF-α和Th2細胞因子（包括IL-4，IL-5）的產(chǎn)生和血清中特異性IgE的產(chǎn)生。與前一實驗不同的是，支氣管肺泡灌洗液中嗜酸性細胞數(shù)量的增加 受到抑制。
4、結(jié)語 免疫應(yīng)答由各種細胞和它們分泌的可溶性分子所介導，并通過各種反饋而調(diào)節(jié)。各種免疫細胞與可溶性免疫介質(zhì)以及各種細胞因子之間相互刺激和制約，形成復雜的 免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)。蜂膠可以對非特異性免疫系統(tǒng)以及特異性免疫系統(tǒng)的多個環(huán)節(jié)多個途徑起作用。蜂膠能有效提高巨噬細胞的作用、吞噬能力和抗氧化能力，降低其氧 化應(yīng)激反應(yīng)，調(diào)節(jié)其細胞因子的分泌；增加自然殺傷細胞的活性；調(diào)節(jié)多形核粒細胞的活性，控制其增殖。蜂膠對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)主要呈劑量依賴性，然而還需展開 進一步的研究以確定人體給制劑劑量和給制劑周期。盡管相關(guān)文獻提供了一些假設(shè)和解釋，但蜂膠對非特異性免疫系統(tǒng)的作用機制尚未得到完善的闡述，需要更多更深入 更全面的研究。同時，蜂膠的含有十分復雜，其功效是各個含有對機體協(xié)同作用的結(jié)果。所以，將蜂膠的生物學活性的研究與蜂膠功效含有的研究相結(jié)合，顯得尤為 重要。
1、蜂膠對巨噬細胞的影響
巨噬細胞不僅是抗原遞呈細胞，而且是溶解病原體或腫瘤細胞的效應(yīng)細胞，在機體免疫反應(yīng)中具有重大作用。巨噬細胞含溶酶體可分泌大量重要的炎癥和免疫應(yīng)答物質(zhì)，包括多種酶、反應(yīng)氧、 反應(yīng)氮、細胞因子抑制劑、細胞因子、補體等。在過去的十多年，越來越多的研究證明蜂膠具有活化巨噬細胞、調(diào)節(jié)其吞噬功能以及細胞因子、補體、反應(yīng)氧和反應(yīng) 氮的產(chǎn)生等功能，從而影響巨噬細胞在抗微生物、抗腫瘤、抗炎等方面的反應(yīng)。
蜂膠的標準化在蜂膠研究中十分重要，但是蜂膠化學含有的高度多樣化增加 了這一問題的解決難度。在試驗設(shè)計中，體外或體內(nèi)試驗的選擇和蜂膠提取溶劑、給制劑劑量、給制劑周期和給制劑途徑等的確定都是不可或缺的因素。表1列出了蜂膠在 不同制劑物劑量、化學組成在體外實驗條件下對巨噬細胞影響的研究結(jié)果。
表1 蜂膠對巨噬細胞的影響
| 免疫試驗 | 報告結(jié)果 |
劑量 |
主要活性含有 |
鑒定方法 |
研究者 |
| 補體系統(tǒng)的替代途徑和經(jīng)典途徑 | 下降 | 63-1000 μg/ml |
酚酸、酚酯、酚醇醛、酮、黃酮類、芪類、香豆素類 |
HPLC GC-MS |
Ivanovska等 |
| 巨噬細胞的擴展和活性 | 上升 |
10-5M | 5-咖啡鞣酸、咖啡鞣酸、4-咖啡鞣酸、4，6-二咖啡酰奎寧酸 |
HPLC |
Tatefuji等 |
| 巨噬細胞活性 | 雙氧水（上升）；一氧化氮（下降）；IFN-γ（向上） |
2.5-100μg/ml |
異戊二烯-p-香豆酸苯并吡喃、揮發(fā)油、雙萜類、三萜類 |
TLC、GC、GC-MS |
Orai等 |
1.1巨噬細胞與活性氮
NOS 作用下L-精氨酸所釋放的NO是巨噬細胞活化標志之一。NO是巨噬細胞殺傷腫瘤細胞、抗細菌、真菌以及寄生蟲等感染的炎癥反應(yīng)的重要因子、具有調(diào)節(jié) Th1-Th2平衡、抑制DNA合成、線粒體呼吸和真菌及細菌膜內(nèi)主動運輸?shù)裙δ?。另外，NO也是重要的神經(jīng)遞質(zhì)、血管舒張劑和組織修復細胞介質(zhì)。然 而，NO也能以劑量、時間和部位依賴方式引起細胞毒性作用，促進炎癥反應(yīng)，損傷機體組織等。
Moriyasu等研究發(fā)現(xiàn)0.2-1.0mg/ml的蜂膠能抑制受LPS刺激的巨噬細胞產(chǎn)生NO。Hu等研究了蜂膠水提液和蜂膠醇提液對鼠類急性炎癥的影響，證明這兩種提取液均能抑制NO的產(chǎn)生。Krol等指出這種作用來源于黃酮類化合物（10-50μm）。
蜂膠對NO的作用呈劑量依賴性。Orsi等研究了蜂膠醇提取液對巨噬細胞活性的影響，小鼠給予蜂膠24h后進行體外細胞測定，結(jié)果顯示：濃度為 5，10，20μg/ml蜂膠對NO沒有顯著影響，濃度為50，100μg/ml的蜂膠對NO產(chǎn)生抑制作用。體內(nèi)實驗中，250，500，1000μg /ml蜂膠對NO產(chǎn)生促進作用，3000和6000μg/ml蜂膠則產(chǎn)生抑制作用。Than等研究了巴西綠蜂膠的水提物和醇提物抑制小鼠巨噬細胞 J774.1產(chǎn)生NO的作用（培養(yǎng)基中包含LPS10μg/ml），結(jié)果顯示蜂膠水提物和醇提物都能有效抑制NO合成，且其作用效果受劑量影響。IC50 值分別為37.8，78.9μg/ml。
NO的產(chǎn)生受細胞因子、免疫細胞、細菌產(chǎn)物、腫瘤細胞以及內(nèi)毒素等眾多因素的影響，蜂膠對NO的抑制作用則主要是通過細胞因子的調(diào)節(jié)作用得以實現(xiàn)，但是具體機理目前尚未得到完善的闡述。本文從已經(jīng)得到較多研究的以下的兩個方面來闡述蜂膠對NO的抑制作用機理：
（1）TGF-β1是最著名的NOS2所表達的內(nèi)源性抑制劑，它使NOS2的mRNA穩(wěn)定性下降，NOS2蛋白質(zhì)的合成減慢而分解加快。在T細胞或者外周單核血細胞的培養(yǎng)液中添加蜂膠之后，其上清液中的TGF-β1濃度增加，證明了蜂膠對NO的抑制作用。
（2）IFN- γ是激活巨噬細胞的重要細胞因子，IFN誘導基因編碼的轉(zhuǎn)錄酶以產(chǎn)生活性酶；IFN與LPS結(jié)合后處理小鼠的巨噬細胞，這些細胞表達大量的NOS。LEO 等對結(jié)腸炎大鼠（PG-PS誘導）腹腔注射30mg/kg的蜂膠1周，結(jié)果顯示CAPE降低大鼠結(jié)腸NF-kB水平和IFN-γ結(jié)合誘導的NO含量的增 多，并指出其作用機理-CAPE通過作用于iNOS（誘導性NOS）啟動子中的NF-kB位點，或者通過直接抑制具有催化活性的i-NOS的活性，從而抑 制iNOS基因的轉(zhuǎn)錄。
1.2巨噬細胞與活性氧
機體經(jīng)常會產(chǎn)生超氧化物自由基等代謝產(chǎn)物，自由基在細胞膜脂質(zhì)、細胞質(zhì)蛋白或DNA中十分 活躍，可對機體造成損傷，而細胞內(nèi)存在清除自由基的體系，以保護細胞。正常生理狀態(tài)下，氧自由基和氧抑制劑處于動態(tài)平衡。吞噬細胞產(chǎn)生的氧化劑不僅會破壞 被吞噬的微生物也會破壞重要的活性分子，它們也存在于與炎癥疾病相關(guān)的受損組織中。
Orsi等研究了蜂膠醇提液對巨噬細胞活性的影響，小鼠給予蜂膠24h后進行體內(nèi)外的細胞測定，結(jié)果顯示蜂膠（5，10，20μg/ml）能促進雙氧水的 產(chǎn)生。體內(nèi)試驗結(jié)果顯示，250，500μg/ml蜂膠能增強巨噬細胞對IFN-γ的反應(yīng)性能，促進雙氧水的釋放；與IFN-γ活化組相比較，經(jīng) 1000，3000和6000μg/ml蜂膠處理和IFN-γ活化的巨噬細胞雙氧水的釋放受到顯著抑制。
李云峰等在體外條件下研究槲皮素（20-80μmol/L）對巨噬細胞氧化應(yīng)激（LPS誘導氧化應(yīng)激）的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與LPS對照組比較，添加槲皮素 組上清液抗氧化力升高、NO濃度下降，細胞ROS含量、NOS活性及MDA水平下降。試驗證明一定濃度的槲皮素可增強小鼠巨噬細胞的抗氧化能力和吞噬能 力，并降低氧化應(yīng)激反應(yīng)。
1.3巨噬細胞與細胞因子
活化的巨噬細胞分泌細胞因子、酶、補體系統(tǒng)分子和促凝血劑。巨噬細胞可以通過促炎癥性細胞因子促進炎癥反應(yīng)，招募其他細胞，調(diào)節(jié)其活力并誘導黏附；也可以釋放抑制性分子抑制炎癥、免疫應(yīng)答和T細胞的增殖。
Leo等對結(jié)腸炎大鼠（PG-PS誘導）腹腔注射30mg/kg的蜂膠1周，結(jié)果顯示蜂膠降低大鼠結(jié)腸NF-kB水平和細胞因子（IFN-γ，IL- 1β）水平，顯著減輕結(jié)腸損傷。體外研究發(fā)現(xiàn)，CAPE可以抑制巨噬細胞（NR8383）產(chǎn)生NF-kB和TNF-α，顯著促進DNA斷裂；在結(jié)腸上皮細 胞（SW620）的研究中也得到類似結(jié)果。說明CAPE通過抑制NF-kB而降低促炎癥細胞因子的產(chǎn)生以及減少巨噬細胞的凋亡。研究者還指出這一作用機理 很可能與CAPE對PG-PE誘導的結(jié)腸炎的減弱作用相關(guān)。
Khayyal等以13%的蜂膠水提液作為輕度哮喘病人階段佐劑，給制劑2個月。在研究結(jié)束時，經(jīng)蜂膠階段的病人夜間發(fā)病的概率和嚴重程度明顯降低，呼吸功 能顯著改善，這與前列腺素、白細胞三烯和促炎細胞因子（TNF-α，IL-6,IL-8）的降低以及IL-10的提高相關(guān)。以慢性阻塞性肺疾病 （COPD）病人為研究對象得到了相似結(jié)果。經(jīng)過蜂膠輔助階段的病人肺泡巨噬細胞的NF-kB活性較COPD組顯著降低，IL-8分泌減少，說明蜂膠對 COPD階段起一定作用。
細胞因子功能的行使是很復雜的，其中一個細胞因子的出現(xiàn)會影響若干個其他細胞因子的產(chǎn)生或者它們的反應(yīng)性。多種細胞因子相互影響，形成一個細胞因子網(wǎng)絡(luò)， 發(fā)揮多重生理功效。應(yīng)該說，蜂膠對細胞因子的作用也是多方面的，其主要是從整體出發(fā)調(diào)節(jié)細胞因子，從而作用于免疫系統(tǒng)以發(fā)揮其功能。
2、蜂膠對自然殺傷細胞（NK）的影響 NK細胞是不同于T、B細胞的淋巴細胞亞群，非黏著、非吞噬細胞，對一些腫瘤細胞核病毒感染細胞具溶解作用。NK細胞與特異免疫協(xié)同作用，可通過IgG受 體殺傷帶IgG的靶細胞；NK細胞激活之后釋放IFN-γ、IL-1、GM-CSF等細胞因子，在調(diào)節(jié)血細胞生產(chǎn)、免疫應(yīng)答中具有重要的作用。
Sforcin等指出以10%的蜂膠給制劑3天，NK細胞對鼠淋巴瘤（黑鼠瘤Yac-1細胞）的細胞毒性增強。這證實了以前的一個發(fā)現(xiàn)，即經(jīng)短期蜂膠給制劑之 后免疫系統(tǒng)相關(guān)效果好轉(zhuǎn)，免疫應(yīng)答作用提高。潘明研究了蜂膠提取物對荷瘤小鼠免疫系統(tǒng)的影響，將S180肉瘤移植到BaIB/C純種小鼠，結(jié)果表明蜂膠提 取物對NK細胞殺傷活性有明顯增強作用，且顯著提高淋巴細胞增殖能力和IL-2的含量，說明蜂膠提取物能夠顯著提高荷瘤小鼠免疫系統(tǒng)的活性。另有實驗證明 蜂膠可以增強中老年大鼠的自然殺傷細胞活性和巨噬細胞吞噬功能，說明蜂膠可以提高中老年大鼠的免疫力。
在NK研究中酶發(fā)現(xiàn)季節(jié)因素對蜂膠的影響。NK細胞受細胞因子調(diào)控，如IFN（α、β、γ）、TNF-α、TGF-β1、IL-1β、IL-2、IL- 4、IL-10、IL-12、IL-13、IL-15、IL-21、IL-23、，但是蜂膠激活這些細胞的機制目前尚不清楚?？赡苁?/span>蜂膠激活巨噬細胞，使 其產(chǎn)生如YNF-α、IL-12之類的細胞因子，它們作用于NK細胞，從而提高其細胞毒性。
3、蜂膠對多形核粒細胞的影響 多形核粒細胞可分為中性粒細胞、嗜堿粒細胞和嗜酸粒細胞。其中中性粒細胞的數(shù)量最多，是血液白細胞的主要含有。粒細胞不表現(xiàn)對抗原的固有特異性，但通常與抗體和補體協(xié)同而作用于微生物的急性炎癥，它們的主要作用是吞噬和殺滅病原體。
Chu研究了鯉魚抗嗜水氣單孢菌疫苗以蜂膠做佐劑的功效，結(jié)果表明與無佐劑的疫苗處理組以及未接種疫苗組相比較，實驗組動物的白細胞活性增強，吞噬細胞數(shù)目增多，血清中抗嗜水氣單孢菌的抗體增多。 通過蜂膠（65，325mg/kg）對卵清蛋白誘導的哮喘動物模型的作用研究，發(fā)現(xiàn)蜂膠可抑制模型大鼠血清中抗卵清蛋白的IgE和IgG1水平和氣管高反 應(yīng)性水平，支氣管肺泡灌洗液中嗜酸細胞活化趨化因子濃度和嗜酸粒細胞數(shù)量則無明顯改變。蜂膠組大鼠脾細胞中IFN-γ、IL-6和IL-10等細胞因子水 平低于對照組，經(jīng)ConA刺激之后的脾細胞IL-10的分泌收到強烈抑制，IFN-γ的分泌增多。另有學者以CAPE進行了類似研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn) CAPE（10mg/kg）能明顯降低動物模型的哮喘反應(yīng)，如肺附近血管和氣管中炎癥細胞的涌入，氣管腔窄化；氣管高反應(yīng)性的發(fā)展；支氣管肺泡灌洗液 TNF-α和Th2細胞因子（包括IL-4，IL-5）的產(chǎn)生和血清中特異性IgE的產(chǎn)生。與前一實驗不同的是，支氣管肺泡灌洗液中嗜酸性細胞數(shù)量的增加 受到抑制。
4、結(jié)語 免疫應(yīng)答由各種細胞和它們分泌的可溶性分子所介導，并通過各種反饋而調(diào)節(jié)。各種免疫細胞與可溶性免疫介質(zhì)以及各種細胞因子之間相互刺激和制約，形成復雜的 免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)。蜂膠可以對非特異性免疫系統(tǒng)以及特異性免疫系統(tǒng)的多個環(huán)節(jié)多個途徑起作用。蜂膠能有效提高巨噬細胞的作用、吞噬能力和抗氧化能力，降低其氧 化應(yīng)激反應(yīng)，調(diào)節(jié)其細胞因子的分泌；增加自然殺傷細胞的活性；調(diào)節(jié)多形核粒細胞的活性，控制其增殖。蜂膠對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)主要呈劑量依賴性，然而還需展開 進一步的研究以確定人體給制劑劑量和給制劑周期。盡管相關(guān)文獻提供了一些假設(shè)和解釋，但蜂膠對非特異性免疫系統(tǒng)的作用機制尚未得到完善的闡述，需要更多更深入 更全面的研究。同時，蜂膠的含有十分復雜，其功效是各個含有對機體協(xié)同作用的結(jié)果。所以，將蜂膠的生物學活性的研究與蜂膠功效含有的研究相結(jié)合，顯得尤為 重要。
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